Тайният език на бактериите

Бактериите не са самотни воини – напротив. Сега е ясно, че микробите общуват помежду си и по този начин сами овладяват сложни задачи. Техният „език“ – така нареченото кворумно засичане – е удивително сложен и само частично дешифриран.

От няколко години изследователите успешно изучават как бактериите общуват помежду си, а също и с човешките клетки. Придобитите по този начин знания могат да помогнат да се разберат причините за бактериалните  заболявания, което позволява се разработват нови терапии, например срещу мултирезистентни патогени.

Бактериите също общуват

Възприемането и тълкуването на нашето обкръжение е нещо разбираемо за нас, хората. Нашите сетивни органи ни позволяват да откриваме различни стимули, а нашият език ни дава възможност да споделяме впечатленията си с други хора.

Бактериите също имат сензори, които им позволяват да възприемат стимули от заобикалящата ги среда. В същото време те са развили способността да обменят информация чрез комуникация. Учените интензивно изследват как работи тази комуникация, как контролира физиологията на бактериите и в крайна сметка как може да се повлияе на взаимодействието между хората и бактериите.

На повърхността бактериите се състоят отлипидна обвивка, пълна с протеини и генетична информация под формата на ДНК. Въпреки това те са сред най-важните организми на нашата планета. Около 50 процента от целия живот на земята е от бактериален произход. Първите бактерии колонизират Земята преди около 3,500 милиарда година – и по този начин много преди първите бозайници, преди около 300 милиона години.

Ето защо не е изненадващо, че бактериите са от основно значение за човешкия живот. Мнозина живеят в нас като коменсали – като полезни съквартиранти, които например като чревна флора ни помагат да смиламе храната си, да осигуряваме витамини и да ни предпазват от патогени. Други бактерии са патогени, които застрашават нашето здраве и отслабват имунната ни система.

Комуникацията между бактериите, известна като определяне на кворума, е описана за първи път през 70-те години. Изследователската работа по това време се фокусира върху два вида морски бактерии, Vibrio fischeri и Vibrio harveyi. И двата вида са биолуминесцентни , те са в състояние да произвеждат светлина чрез биохимични реакции. Тези бактерии правят това само когато популацията им достигне определен брой клетки (кворум). От това наблюдение се извежда терминът Quorum Sensing.

Октопод със светлини „назаем“

Този процес става особено ясен в симбиотичното взаимодействие между V. fischeri и джудже калмари Euprymna scolopes. Нощните калмари имат светещ орган, който служи за намаляване на контраста в плитки води и по този постига невидимост. Самият калмар обаче не свети, а използва V. fischeri за тази цел.

За да може „да включват и изключват светлината“, калмарите предлагат на бактериите захар и други хранителни вещества, а в замяна бактериите активират биолуминесценция, когато клетъчната плътност е висока. На следващата сутрин калмарите отделят повечето бактерии и процесът се повтаря.

В тази симбиоза луминесценцията се контролира от сигнална молекула, наречена автоиндуктор, която се произвежда от бактериите. Докато бактериите се размножават в светещия орган на сепията, концентрацията на сигналната молекула N-ацил-хомосерин-лактон се увеличава. Веднага щом се достигне праговата концентрация, бактериите започват да светят.

Клетъчна плътност като превключвател

Следователно определянето на кворума не само контролира производството на светлина, но също така служи като химически превключвател, който определя времето на тази симбиоза. Изясняването на основните молекулярни процеси отне много години и засичането на кворума дълго време е било ниша, тъй като се предполага, че само няколко морски бактерии са способни на този процес.

Днес обаче знаем, че голям брой микроорганизми имат способността да комуникират. Отчитането на кворума позволява на едноклетъчните бактерии да действат като група и по този начин да упражняват функции като патогенност, образуване на биофилми или антибиотична резистентност, които обикновено биха били възможни само при висшите многоклетъчни организми.

От примерите е лесно да се установи защо бактериите комуникират. Начинът, по който го правят, често е много по-сложен. Бактериите са разработили цяла гама от различни сигнални молекули, които могат да бъдат интерпретирани по различен начин.

От „есперантската молекула” до специфичен за вида сигнал

Някои молекули, като така нареченият автоиндуктор-2 (AI-2), се произвеждат и разпознават от голям брой видове бактерии. Следователно те могат да бъдат посочени като общи сигнални молекули. Други молекули обаче са много специални и техният синтез и разпознаване е ограничен до няколко вида бактерии.

Добър пример за сложността на тези взаимодействия са гореспоменатите бактерии Vibrio harveyi. Тази бактерия произвежда и разпознава три сигнални молекули: AI-2 дава информация за броя на всички бактерии в района, CAI-1 е типичен за бактериите от рода Vibrio и HAI-1 е специфична за вида молекула на сигнала. Комбинацията от трите молекули позволява на V. harveyi не само да определи колко бактерии има в района, но и да направи изводи за състава на бактериалната популация.

Сложна комуникация

V. harveyi е само един пример сред многото, тъй като бактериите са развили различни „езици“. През последните няколко години бяха идентифицирани около 20 нови бактериални комуникационни молекули, въпреки че може да се предположи, че това е само върхът на айсберга. Химичното им разнообразие и честата липса на специфични ензими за синтеза на сигналните молекули попречиха на едно просто предсказване или търсене на тези молекули.

Като цяло може да се каже, че Грам-положителните бактерии често комуникират чрез малки пептиди, докато Грам-отрицателните бактерии се специализират в сигнални молекули с малки молекули. Тези граници обаче лесно могат да се размият, защото например Грам-положителните бактерии също могат да разпознаят AI-2. Някои бактериални биофилми могат дори да използват електрохимични сигнали за комуникация.

Освен това често не е ясно дали молекулата е специфична сигнална молекула или просто отпадъчен продукт, който се освобождава от бактериите в околната среда и функционира също като сигнална молекула.

Как бактериите успяват да филтрират съответните сигнали от множеството околни молекули и дали определена информация е приоритетна, е актуална тема на изследване, от която  се надяваме да получим ценна информация за сложните взаимодействия на бактериалните съобщества.

Днес е ясно: Quorum Sensing е почти винаги свързано, когато бактериите се организират в групи. Важен пример е образуването на биофилми, които могат да бъдат описани като силно организирани структури на един или повече видове бактерии в матрица. Чрез отчитане на кворума бактериите са в състояние да контролират образуването на такива сложни структури. Отклоненията в концентрацията на участващите сигнални молекули могат или да потиснат, или да увеличат производството на биофилми.

Защита в слузта

Предимството: Покриващият слой слуз предпазва бактериите в биофилма от влиянията на околната среда, които могат да им навредят. В тази форма те могат дори да колонизират сурови местообитания като вътрешността на нашите водоизточници или повърхността на ледниците . В нашето тяло биофилмът помага на микробите да се борят с атаките на имунната ни система.

Бактериите в биофилма също са много по-устойчиви на антибиотици и други антибактериални вещества, като почистващи препарати. Следователно биофилмите са постоянен проблем в медицината и могат да се образуват например върху катетри и стентове (съдови опори) и след това са много трудни за отстраняване.

Упорити инфекции

Бактериалните биофилми също играят решаваща роля при някои заболявания: Почти всички пациенти с муковисцидоза (муковисцидоза) страдат от хронични белодробни инфекции, които се предизвикват най-вече от бактерията Pseudomonas aeruginosa. P. aeruginosa образува особено устойчиви биофилми в белите дробове на тези пациенти, които са трудни за овладяване дори при продължителни антибиотични терапии. Тук също би могло да се докаже, че за образуването на тези биофилми е необходимо Quorum Sensing на P. aeruginosa.

Следователно потискането на този процес е отправна точка за възможни терапии. В допълнение към образуването на биофилми, което е тясно свързано с патогенността на много микроорганизми, производството на действителните фактори на вирулентност често е свързано с чувствителността на кворума. Логиката зад тази връзка е лесна за разбиране: една бактерия може да направи малко срещу имунната система на висшите организми, докато многото бактерии имат значителна такава способност.

Патогенът изчаква, докато в околната среда има достатъчно бактерии, преди да започне програма за вирулентност. Staphylococcus aureus, един от най-често срещаните и опасни патогени, причиняващи болнични инфекции, използва такава стратегия, за да координира производството на фактори на вирулентност.

Появата на мулти-резистентни патогени е глобален проблем, който усложни лечението на бактериални инфекции през последните години. Понастоящем има само няколко антибиотици, на които бактериите все още не са развили резистентност.

За да се противопоставим на тази тенденция, спешно се нуждаем от нови антибиотици. Начините на действие на тези лекарства в идеалния случай трябва да се различават от тези на обичайните антибиотици, тъй като за тях вече може да се развие устойчивост.

Молекулярен шум

Отчитането на кворума може да бъде интересна отправна точка тук, тъй като нарушаването на комуникацията не убива бактериите, а само влияе върху тяхното групово поведение. Молекулите, които потискат, пречат или вече не комуникират, потенциално могат да повлияят на вирулентността.

Това може например да доведе до фактори на патогенност, които се произвеждат твърде рано или изобщо не се получават и инфекцията се изчиства от имунната система. В същото време анти-кворумните сензорни агенти могат да се използват профилактично срещу образуването на биофилми, например чрез покриване на катетри и стентове.

Изследванията тепърва започват

Дали тези нови антибиотици всъщност са без резистентност, все още не е окончателно изяснено и ще бъде от решаващо значение за възможната употреба в клиниката. Изясняването на молекулярните механизми на комуникация между бактериите, но също и между бактериите и човешките клетки, е важна област на изследване.

Все още сме в началото на разбирането на сложността на тези взаимодействия. Но вече е сигурно, че той играе ключова роля за благосъстоянието на хората, за разкриване на причините за заболяването и за нови терапевтични подходи.

Благодарение на Майкъл Р. Силвърман (институт Агурон в Ла Джола) и Бони Баслър (Университета в Принстън) се  откриха и дешифрираха комуникационните умения на бактериите. Те получават наградата Пол Ерлих и Лудвиг Дармщадтер за 2021 г.  Откритията им могат да помогнат за намирането на алтернатива на антибиотиците.