Имунология на Бременността

Репродуктивната имунология води началото си от трансплантационната имунология фетусът е трансплантат, подчинен на законите на отхвърляне или приемане. Обект на проучване, чрез голям набор от имунологични методи са механизмите на: 1. нормалната бременност, 2. неуспешната бременност и 3. неуспешната инфертилизация ин витро.

Ключов момент в имунологичната характеристика на бременността и нейната прогноза е вида на
имунния отговор, иницииран от ембрионалните клетки, формиращи плацентата. При нормална бременност, тези клетки стимулират протективен, Th-2 супресивен отговор. При HLA DQ Al съвместимост между майката и плода се индуцира Th-1 отговор, който отключва автоимунни клетъчни и хуморални реакции, водещи до деструкция на ембриона още в ранните срокове на бременността. С всяка следваща бременност, тези реакции са по-силни и агресивни.

СТРУКТУРА НА РЕПРОДУКТИВНАТА ИМУННА СИСТЕМА

1. Трофобласт
Няколко трофобластни клетъчни типа в плацентата инициират имунна хомеостаза или патология у майката:

А. Синцитиотрофобласт
Развива се с помощта на фосфолипидни адхезионни молекули. Мембрана /25 м² /, напълно обвиваща фетуса, директно граничеща с майчината кръв и следователно с всички имунни ефектори. Ролята й е не само на двупосочна диализна мембрана, но и да прикрие и защити развиващият се фетус от цитотоксичните и автоимунни ефекторни механизми. 

Б. Цитотрофобластни закотвящи клетки, формиращи колони в терминалните части на зрелите фетални вили. Тези клетки прикрепват плацентата към децидуата и са в директен контакт с нея.
В. Екстравилозен цитотрофобласт клетки, мигриращи и поселяващи матката. Експресират HLA-G антигени.
Г. Ендоваскуларен трофобласт – инвазира и променя структурата на майчините артериоли, хранещи
плацентата. Също експресира HLA-G антигени. В тези съдове образува не-контрактилни аневризми, чрез заместване на ендогенната туника интима и медиа. Големите грануларни лимфоцити /LGL/ в тази област синтезират азотен окис, който индуцира релаксация на васкуларните гладки мускули.
Д. Хорионен трофобласт – огромно тъканно пространство, формиращо амниохориона. Тези клетки прикрепват амниотичната мембрана съдържаща амнионната течност към маточната повърхност.

Имуно-биологична роля на трофобласта:

• експресира уникалните HLA-G антигени, както и други HLA клас антигени, които определят
  различни имунни реакции като имунна супресия и продукция на растежни фактори. Това превръща
  плацентата в привилегирован орган, резистентен на имунно увреждане от лимфоцити,
  цитотоксични антитела и антиген-антитяло комплекси.
• формира бариера за повечето имунни ефектори освен IgG антителата
• сигнализира и предизвиква миграция в маточната децидуа на фамилия от лимфоцити с
  растежно-протектирщи и цитотоксично­ репресивни функции
• продуцира стероидни хормони с хормонални, противовъзпалителни, регулаторни функции и голям набор от имуно-супресивни протеини 
• индуцира различни антитела в майката, насочващи нейната имунна реактивност към бащините алоантигени. Тези антитела подтискат цитотоксич ните NK клетки чрез FаЬ-рецепторно свързване към Killer инхибиращ (KIR) или Killer активиращ (KAR) рецептор
• действа като имуносорбент свързващ антитела , регулиращи растежа и „прикриващ“ плода от имунните ефектори на майката

2. Децидуа

Децидуата е тъкан с различни биологични, нутритивни, структурни и имунологични функции. Подобно на епителиалната строма на тимуса и костния мозък, тя е място на миграция, развитие и функциониране на уникални популации и субпопулации лимфоцити и NK клетки. Тези лимфоцити имат имуно-супресивни, растеж-стимулиращи, антиген-преработващи и NK функции. Във вилозната строма на плацентата се oткриват и дендритни клетки, представящи антигени на CD4+ T-Ly. Тези фетални клетки носят HLA II DQ а алели. Когато DQ а алелите на майката и плода са еднакви, в плацентата се инициира автоимунен отговор, увреждащ бременността и майката.

Още в ранна бременност, в майчината децидуа функционират следните лимфоцитни популации: CD56+NK клетки (80%), CDЗ+T-Ly (10%) и CD14+ макрофаги (10%). Тези левкоцити акумулират в голям брой и плътност в децидуата особено в мястото на имплантация. Имат важна роля в насочването към Th-1 цитотоксичен или Th-2 супресивен отговор срещу плацентата.

А. NK клетки

Това е основна популация от лимфоцити в децидуата с отличителен фенотип – CD56+bright CD16-CD3-. Имат морфологията на LGL. а разлика от CD56+NK клетките в периферната кръв, децидуалните CD56+ клетки нямат FcR III (CD16) и само слабо експресират FcR I (CD64) FcRII (CDw32). Също така експресират VLA-1 (CD49a), липсващ върху периферните CD56+NK. LGLs са особено многобройни по време на инплантация и ранната бременност. По време на инплантация те се свързват директно с HLA­ G и ·HLA-C от повърхността на екстравилозния трофобласт. Трофобластните клетки са резистентни на лизиране от NK клетки, както от децидуата, така и от периферната кръв. Децидуалните NK имат силно намалена литична активност, в сравнение с периферните. Когато обаче се стимулират с IL-2, децидуалните NK клетки имат способността да увреждат трофобласта. От друга страна, NK клетките регулират миграцията на трофобласта чрез рецепторите KIR/КAR и CD94, които разпознават HLA-G/HLA-C антигените на трофобластните клетки. По този начин, взаимодействието майка-фетус и от там репродуктивния успех до голяма степен зависи от ало­ разпознавателната система. Пептиди от HLA-G антигена се свързват като адхезионни молекули към CDB+LGLs, мигрирали в децидуата по време на пре-инплантационния период. По този начин трофобластът селектира армия от супресорни клетки, които го „придружават“ докато взаимодейства и навлиза в майчината тъкан. CD3-CD8+CD56++ LGLs клонове са функционално по-инертни спрямо CD3-CD8-CD56++ клетки по отношение на цитокиновата продукция. CD3-CD8-CD56++ продуцират значителни количества TNF-a, GM-CSF и IFN-y, в сравнение с CD3-CD8+CD56++, които не продуцират или продуцират минимални количества от тези цитокини (Th-1 свързани). Рецепторите  на трофобласта за тези цитокини са ниско-афинитетни. Като следствие – развива се Th-2 имунен отговор в
мястото на имплантация.

Успешната бременност е относително имунокомпроментирано състояние. Приемането на феталната алоприсадка от майката се дължи от части на супресията на клетъчно-опосредстваната цитотоксичност.
Активността и броя на периферните кръвни NK клетки е значително по-ниска при бременни спрямо небременни жени. При жени с повтарящи се хабитуални аборти или неуспешни инфертилизации ин витро, проучвани върху периферните NK клетки показват повишение на броя и активността им. Такива жени обикновено имат общи HLA II DQ al алели с техните партньори.

Б. Т-клетки

В децидуата, голяма част от СО45+ клетки са големи лимфоидни клетъчни клъстери (LCC), до локализирани в ендометриалните жлези, или като интраепителиални лимфоцити епител. Главните клетъчни популации в LCC са (IEL) в гландуларния CD56+TCR-y8, CD56+, CD4+TCR-aP, CD8+TCR-a pТ-клетките на децидуалната тъкан и ендометриума са различни от тези на периферната кръв. В децидуата и ендометриума повече Т клетки експресират активационни маркери (CD45RO, Кр43, CD69, CD71 , СО38, HML-1) и МНС II антигени (HLA-DR , HLA-DP, HLA-DQ) спрямо Т-клетките в периферната кръв. LCC са центрове на имунна реактивност, където Ти NK клетките се активират. Т-клетките се активират регионално в първия триместер в резултат на стимулиране от феталните антигени. Въпреки, че HLA-DQ съвместимостта между майката и фетуса е асоциирана с цитотоксична активация, HLA-DQ А антигените не са представени върху инплантиращия се плацентарен трофобласт. За да се постигне толеранс към фетуса, ендометриума поддържа съотношение на CD8+ Т­ лимфоцити и CD4: СО8. Когато това съотношение е нарушено, бременността страда от автоимунна активация . Това води до повтарящи се загуби на плода. В тези случаи, процента на ендометриалните CD8+ Т-лимфоцити е значително понижен, а съотношението CD4:CD8 – повишено. По време на бременността и ранния пуерпериум, субпопулациите на Т-лимфоцитите в периферната кръв се променят. От първия триместър до края на бременността , абсолютният брой на Т (СDЗ) и Т-субпопулации (СО4 , CD8) се понижават. Също така има понижение на абсолютния лимфоцитен брой и хелпер-индюсер (CD4) клетки в първия триместър. През постпартума процента и абсолютният брой на Т­ клетките (СDЗ) се повишават транзиентно. Тази динамика в лимфоцитните субпопулации показва имунна супресия по време на бременността и активация след раждането.
Независимо, че майката е в състояние на системна имунна супресия по време на
бременността, в нея се развива динамичен антиген-специфичен Т-клетъчен отговор към
бащините антигени. Това води до пролиферация и акумулиране на някои Т-клетъчни клонове.

В. Макрофаги

Матката съдържа голям брой макрофаги в ендометриума и миометриума. Овариалните
хормони регулират тяхната концентрация . Макрофагит експресират естрогенни рецептори. Естроген­ стимулираните маточни растежни фактори привличат макрофаги. По време на инплантация, се повишава броя на макрофагите и те се преразпределят в специфични места. Хемотаксичните фактори за макрофаги са следните: 

1. възпалителният отговор индуциран от инвазията на бластоциста в маточния епител,
2. повишени нива на женски стероидни хормони
3. повишена концентрация на хормонално стимулирани пептиди (CSF-1, GM-CSF, TNF-a and IL-6)

Децидуалните лимфоцити продуцират GM-CSF спонтанно и след стимулация с бащините антигени, докато тези в периферната кръв не. Децидуалните макрофаги асоциирани с феталните мембрани са HLA II позитивни по време на цялата бременност.

3. Роля на HLA антигените в имунния отговор

Продукцията на алоантитела по време на бременност е добре проучена. При нормална бременност, в серума на майката още в началото се установяват бащините антигени, майчинитеанти-бащини антитела и съответните имунни комплекси. Майчиният ало-имунен отговор е срещу някои, но не всички несъответстващи HLA антигени на фетуса. Тези алоантитела вероятно се модулират от разтворими HLA антигени и анти-идиотипни антитела. Жени, които имат HLA съвместимост с партньора, не произвеждат алоантитела и имат повтарящи се аборти. Имунизацията на такива жени с бащини Т и В клетки и последващата продукция на анти-бащини антитела води до възстановяване на репродуктивната компетентност и успешна бременност.
Първите майчини анти-бащини антитела са насочени срещу HLA II антигени и могат да се определят флоуцитметрично. По-късно се произвеждат анти-клас I цитотоксични и не-цитотоксични антитела, но не при всички жени. Най-проуче ният клас I антиген е HLA-G. Предполага се, че HLA II антигените стимулиращи HLA II алоантитела, се намират върху дендритните клетки на плацентата и трофобластните емболи в капилярите на белия дроб по време на бременността.
При жени с липсващи анти-бащини антитела и повтарящи се аборти, репродуктивната компетентност се възстановява чрез лимфоцит имунна терапия (LIT) при жени, които продуцират антитела, но не и при тези, които не успяват да отговорят.